طراحی یک روش انحلال فیزیولوژیکی با قابلیت پیش بینی پروفایل درون تن برای داروهایی که در مرز BCS III/IV قرار دارند
توسعه روش های انحلال پیش بینی کننده درونتن (in vivo predictive dissolution, IPD) امکان پیشبینی کارایی محصولات دارویی را بر اساس نتایج آزمونهای برونتن فراهم میسازد. به همین دلیل، دسترسی به این روشها فاصله مطالعات دارو به این اگر که روش ساده کارآمد قابل تعمیم ایجاد شود که بتوان آن را در آزمایشهای روتین، به کار برد، فرآیند آزمونهای IPD حتی راحتتر خواهد شد. توسعه یک روش IPD معمولاً ویژگیهای فیزیولوژیکی مرتبط را به عنوان نقطه شروع در نظر میگیرد. به عنوان مثال، اخیراً غلظتهای بافری محیط انحلال برای طراحی روشهای پیشبینی انحلال برای داروهای نوع II با حلالیت در آب پایین بازنگری شدهاند. به همین ترتیب، برای داروهای کمنفوذپذیری پایین از غشا انتروسیت ها دارای شرایط سینک فیزیولوژیک اهمیت انحلال را در فارماکوکینتیک خوراکی افزایش میدهد (Garcia و همکاران) در مطالعه اخیر، یک روش IPD برای آسیکلوویر به عنوان دارو مدل از دسته های جالببرانگیز که در مرز BCS III/IV قرار دارد، گزارش دادند.
۱. ویژگیهای فارماکوکینتیک و چالش شاخص دوز (D0)
آسیکلوویر نمونهای از دارویی با نفوذپذیری ضعیف است که جذب خوراکی بین 10 تا 30 درصد را نشان میدهد. با این حال و اینکه آن کاملاً در مایعات دستگاه گوارش محلول باشد، تجویز به میزان دوز تجویز شده بستگی دارد. همچنین، حلالیت آسیکلوویر در مایعات بیولوژیکی 2.3 میلیگرم در میلیلیتر در 6.8 = pH می باشد. بالاترین دوز دارو 800 میلیگرم است که به صورت قرصهای رهش فوری (IR) در بازار موجود است که با در نظر گرفتن یک لیوان 250 میلیلیتری آب، مقدار (D0) نسبت بین دوز/حجم و حلالیت آبی آن) حدود 1.37 بوده و بنابراین در کلاس IV BCS قرار میگیرد. با این حال، انحلال ممکن است برای دوزهای پایینتر (200 و 400 میلیگرم) کامل باشد که در آن مقادیر D0 بهترتیب 0.34 و 0.69 محاسبه میشود.
| دوز قرص (IR) | مقدار D0 (شاخص دوز) | وضعیت انحلال و کلاس BCS |
|---|---|---|
| 200 میلیگرم | 0.34 | انحلال کامل |
| 400 میلیگرم | 0.69 | انحلال کامل |
| 800 میلیگرم (بیشترین دوز) | 1.37 | قرارگیری در کلاس BCS IV |
* شاخص D0 بر اساس مصرف دارو با یک لیوان آب (250 میلیلیتر) محاسبه شده است.
۲. محدودیتهای مدل USP II در شبیهسازی شرایط فیزیولوژیک
این تیم تحقیقاتی در مطالعه قبلی خودش، پروفایل انحلال دوزهای مختلف آسیکلوویر را در دستگاه USP II که با 900 میلیلیتر اسید کلریدریک با قدرت معین بهعنوان محیط انحلال پر شده بود، بررسی نموده و بهعنوان ورودی در مدل بندی برونتن-درون تن استفاده کردند. پروفایل غلظت پلاسمایی پیشبینی شده برای دوزهای 200 و 400 میلی گرم منطبق بود ولی هنگامی که انحلال بیشترین دوز را در شرایط مطالعه میشد داده های غلظت پلاسمایی- زمان دارو به شدت بیشتر از غلظتهای واقعی تخمین زده می شدند. این مسئله را میتوان به عامل حلالیت و نفوذپذیری دارو قابل توجیه است.
از یک سو، حلالیت آسیکلوویر در محیط گوارشی 2 = pH HCl حدود 3.6 میلیگرم بر میلیلیتر است بنابراین حجم لازم برای حل کردن 200 میلیگرم معادل 55.6 میلیلیتر است. این مقدار به اندازهی کافی کوچک است تا شرایط سینک در تمام دستگاه گوارش فراهم شود. از سوی دیگر حجم لازم برای حل کردن 800 میلیگرم دارو با 222.2 میلیلیتر است که 2 تا 3 برابر بیشتر از حجم مایعات گوارشی است. در واقع، اندازهگیریهای اخیر از حجم آب معده نشان میدهد که حجم آن معمولاً تنها از 26 تا 45 میلیلیتر است. مصرف 250 میلیلیتر آب که معمولاً توصیه میشود، میتواند این حجم را به سرعت افزایش دهد، اما این حجم آب به سرعت تخلیه و یا جذب میشود. از سوی دیگر حجم آب روده کوچک به طور متوسط 82 میلیلیتر (±65 میلیلیتر) تعیین شده است. این حجم کوچک گوارشی به همراه نفوذپذیری پایین آسیکلوویر، شرایط به شرایط سینک در انحلال دوز 800 میلیگرم هنگامی که به صورت قرصهای IR فرموله شده است را زیر سوال میبرد.
برای داروهای با حلالیت پایین و نفوذپذیری خوب، مانند کلاس BCS II شرایط سینک فیزیولوژیک از طریق نفوذپذیری ترانس اپیتلیال فراهم میشود، ولی این اصل برای داروهایی با نفوذپذیری پایین مانند آسیکلوویر صدق نمیکند. بنابراین این محققین فرض کردند که از نظر فیزیولوژیکی استفاده از حجم کمتر برای مطالعه انحلال دوز بالای آسیکلوویر مناسبتر باشد. لذا، انحلال بالاترین و پایینترین دوز آسیکلوویر (200 و 800 میلیگرم) با این دیدگاه مورد مطالعه قرار گرفت و متعاقباً از پروفایلها به عنوان ورودی در مدل PBPK که قبلاً توسط داده انسانی اعتبارسنجی شده بود استفاده شد.
علاوه بر این، تأثیر سرعت و حجم همزن نیز پروفایل های انحلال بهینه شده تا یک روش IPD یکسان برای دوزهای تجاری مختلف آسیکلوویر طراحی شود. در نهایت، خروجیهای شبیهسازی با پروفایلهای پلاسمایی مشاهده شده مقایسه شدند تا از اعتبار روش IPD مطلع شوند. شرایط IPD شامل نسخه کوچکشده دستگاه USP نوع II (مینی-پدل) با 135 میلیلیتر اسید هیدروکلریک، 2.0 pH با سرعت 150 دور در دقیقه بود.
این روش توسط شواهد درونتنی و شبیهسازیهای محاسباتی پشتیبانی شد. نتایج انجام آزمایش انحلال در دستگاه مینی پدل حاوی حجم انحلال کمتر با سرعت 150 دور در دقیقه پیشبینیهای دقیقی از پروفایلهای پلاسمایی ارائه داد، بدون اینکه بر پیشبینیهای موفق قبلی با دوز کمتر قرصها تأثیر بگذارد. علاوه بر این، مطالعات همارزی زیستی از پتانسیل پیشبینی این روش پشتیبانی کردند. بنابراین، این شرایط انحلال فیزیولوژیک را میتوان به عنوان یک روش فرآیند IPD برای قرصهای آسیکلوویر با رهایش سریع و داروهای مشابه خصوصیات مشابه در نظر گرفت.
Garcia MA, Tapia F, Escares B, Langguth P. Development of a Dissolution Method for a Borderline BCS III/IV Drug Guided by Modeling and in Vivo Predictive Simulations─Acyclovir as a Case Study. Mol Pharm. 2025 Oct 6;22(10):6237-6246. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.5c00981.
