کرونوفارماکوکینتیک (۱)
بدن انسان دارای یک ساعت زیستی درونی است که بسیاری از عملکردهای فیزیولوژیک از جمله ترشح هورمونها، دمای بدن، فشار خون، فعالیت آنزیمها و عملکرد اندامها را بهصورت چرخهای تنظیم میکند. این ریتمهای شبانهروزی میتوانند باعث تغییرات معناداری در غلظت پلاسمایی داروها، اثربخشی درمان و بروز عوارض جانبی آن شوند. به همین دلیل، کرونوفارماکوکینتیک بهعنوان یک رویکرد نوین برای بهبود اثربخشی و ایمنی داروها بهعنوان یکی از عوامل مهم در درمان دارویی مورد توجه بسیار قرار گرفته است.
در فرایند کرونوفارماکوکینتیک نقش کلاک ژنها (clock genes) بسیار بارز است. کلاکژنها با تنظیم ریتم شبانهروزی آنزیمها، انتقالدهندهها و گیرندهها نقش کلیدی در پاسخ بدن به داروها دارند و پایهی مولکولی کرونوفارماکولوژی و کرونوتراپی محسوب میشوند.
نقش ژنهای ساعت در فارماکوکینتیک به تأثیر ریتمهای سیرکادین (circadian rhythms) بر فرآیندهای جذب، توزیع، متابولیسم و دفع داروها (ADME) مرتبط میشود. ژنهای ساعت مانند CLOCK ،BMAL1 ،PER ،CRY ،ROR و REV-ERB، سیستم زمانبندی داخلی بدن را کنترل میکنند و باعث نوسانات روزانه در بیان ژنهای مرتبط با متابولیسم دارو میشوند. این ژنها، ریتمهای تقریباً ۲۴ ساعته ایجاد میکنند که توسط هسته suprachiasmatic در مغز هماهنگ میشوند.
تأثیر زمان بر جذب داروها
ریتمهای سیرکادین بر فیزیولوژی دستگاه گوارش تأثیر میگذارند، از جمله pH معده (که صبحها بالاتر است و جذب داروهای لیپوفیلیک را افزایش میدهد)، جریان خون روده، تحرک گوارشی (سریعتر در صبح) و بیان انتقالدهندهها مانند P-glycoprotein و (Mdr1a) MCT1 ،MRP2 ،PEPT1 ،BCRP که این نوسانات توسط ژنهای ساعت از طریق فاکتورهایی مانند HLF و E4BP4 تنظیم میشوند. مطالعات نشان داده است که جذب بسیاری از داروها در ساعات روز سریعتر از شب انجام میشود. برای مثال، جذب پروپرانولول (بتابلوکر لیپوفیلیک) در صبح بیشتر از آتنولول (هیدروفیل) است. در موشهای جهشیافته CLOCK، نوسان روزانه جذب لیپید از بین میرود و جذب کلی افزایش مییابد.
دستگاه گوارش
- pH معده : صبحها اسیدیتر است بنابراین جذب داروهای اسیدی افزایش مییابد.
- حرکات معده و روده : روزها بیشتر از شبهاست
- تخلیه معده : صبح سریعتر از شب
- جریان خون احشایی : در روز بیشتر است
- اغلب داروهای خوراکی در صبح بهتر و سریعتر جذب میشوند.
جذب پوستی
- جریان خون پوست : عصر و شب بیشتر است
- نفوذپذیری پوست : در عصر افزایش مییابد
- پچهای پوستی ممکن است عصر یا شب اثر قویتری داشته باشند.
جذب عضلانی و زیرجلدی
- جریان خون عضلات در روز بیشتر است
- فعالیت بدنی جذب را افزایش میدهد
- تزریق عضلانی در روز جذب سریعتری دارد.
ناقلها و آنزیمها: فعالیت برخی ناقلهای رودهای مثل (P-gp) و آنزیمها ریتم شبانهروزی دارد میتواند باعث تغییر مقدار داروی جذبشده شود. در فرایند فارماکودینامیک نیز کلاکژنها باعث تغییر ریتمیک در تعداد و حساسیت گیرندهها، مسیرهای پیامرسانی سلولی میشوند. به عنوان مثال گیرندههای β-آدرنرژیک در شب حساسترند بنابراین پاسخ بهتر به برونکودیلاتورها دیده میشود.
- در خصوص استاتینها است که کلاکژنها سنتز شبانه کلسترول را تنظیم میکنند بنابراین مصرف شبانه این داروها در شب اثربخشی بهتری دارد.
- در خصوص داروهای ضد فشار خون، BMAL1 و PER بر ریتم فشار خون اثر دارند بنابراین مصرف شبانه برخی داروهای ضد فشار خون جهت کاهش عوارض قلبی توصیه میگردد.
- به دلیل بیان ژنهای التهابی و افزایش گیرندهها در شب، مصرف داروهای آسم در شب، کنترل بهتر آسم شبانه را خواهد داشت.
- در خصوص داروهای ضدسرطان با توجه به آنکه کلاکژنها، چرخه سلولی و DNA repair را تنظیم میکنند بنابراین تجویز شیمیدرمانی در زمان مناسب سبب اثربخشی بیشتر و سمیت کمتر خواهد شد.
تأثیر زمان بر توزیع داروها
توزیع دارو در بدن به عواملی مانند جریان خون بافتی، حجم پلاسما و اتصال به پروتئینهای پلاسما وابسته است. این عوامل نیز از ریتمهای زیستی تأثیر میپذیرند. در داروهایی با حاشیه درمانی باریک، تغییرات زمانی در توزیع میتواند اهمیت بالینی زیادی داشته باشد.
- جریان خون و پرفیوژن : ارگانهایی مانند کبد، کلیهها و قلب تغییرات ریتمیک در تأمین خون نشان میدهند، که میتواند تحویل دارو به بافتهای هدف را تغییر دهد. جریان خون بالاتر در دورههای فعال روز ممکن است توزیع را افزایش دهد، در حالی که جریان کاهشیافته در شب میتواند آن را کند کند.
- اتصال به پروتئینهای پلاسما : سطوح پروتئینهای اتصالدهنده مانند آلبومین میتواند در طول ۲۴ ساعت تغییر کند، که بر کسر آزاد دارو برای توزیع تأثیر میگذارد. این موضوع به ویژه برای داروهایی با اتصال پروتئینی بالا اهمیت بیشتری دارد.
- نفوذپذیری بافتی : ریتمهای سیرکادین بر سد خونی-مغزی یا سایر غشاها تأثیر میگذارند، که ممکن است نفوذ دارو به بافتهایی مانند سیستم عصبی مرکزی را تغییر دهد.
این تغییرات به معنای آن است که حجم توزیع (Vd) برای یک دارو ممکن است بسته به زمان تجویز متفاوت باشد، که بر نتایج درمانی تأثیر میگذارد. از نظر بالینی، تجویز برخی داروها در صبح با الگوی توزیع بهینه سبب حداکثر کارایی با حداقل رساندن عوارض جانبی آنها همراه باشد.
کرونوفارماکوکینتیک (۲)
تأثیر زمان بر متابولیسم داروها
متابولیسم یکی از مهمترین مراحل فارماکوکینتیک است که عمدتاً در کبد انجام میشود و نقش تعیینکنندهای در غلظت پلاسمایی، نیمهعمر، اثربخشی و سمیت داروها دارد. مطالعات نشان دادهاند که فعالیت مسیرهای متابولیکی داروها در طول شبانهروز ثابت نبوده و تحت کنترل ساعت زیستی و کلاکژنها قرار دارد. کلاکژنهایی مانند CLOCK ،BMAL1 ،PER و CRY بیان ژنهای متابولیزهکننده دارو را تنظیم میکنند. اختلال در این ژنها میتواند باعث تغییر غیرقابل پیشبینی متابولیسم، کاهش اثربخشی و سمیت داروها شود.
عملکرد کبد بهعنوان اندام اصلی متابولیسم دارو، دارای ریتم شبانهروزی است. عواملی مانند جریان خون کبدی، فعالیت آنزیمهای متابولیزهکننده، بیان ژنهای مرتبط با متابولیسم در ساعات مختلف شبانهروز تغییر میکنند. این نوسانات باعث میشوند سرعت متابولیسم داروها در زمانهای مختلف متفاوت باشد.
آنزیمهای سیتوکروم P450 مهمترین نقش را در متابولیسم داروها دارند و بیان آنها تحت کنترل کلاکژنهاست. CYP3A4 در روز فعالیت بیشتری دارد. CYP2C9 و CYP2D6 دارای نوسانات شبانهروزی و تغییر متابولیسم وابسته به زمان دارد. آنزیمهای فاز II نیز ریتم شبانهروزی دارند و در نتیجه، کونژوگهسازی داروها در ساعات مختلف متفاوت است.
- تئوفیلین : متابولیسم کبدی کندتر در شب و افزایش غلظت پلاسمایی و خطر سمیت در مصرف شبانه بدون تنظیم دوز دارد.
- وارفارین : متابولیسم وابسته به عملکرد CYP2C9 داشته و تفاوت در پاسخ و خطر خونریزی با زمان مصرف وجود دارد.
- سیکلوسپورین : تفاوت غلظت پلاسمایی در صبح و شب داشته و نیاز به پایش سطح خونی (TDM) دارد.
- استاتینها : همزمانی مصرف شبانه با اوج سنتز کلسترول در بهینهسازی اثر درمانی آنها مشاهده میشود.
تأثیر زمان بر دفع داروها
یکی از مهمترین فرایندهای تحت تأثیر این ریتمها، دفع داروها است که عمدتاً از طریق کلیه و تا حدی از طریق صفرا، ریه و سایر مسیرها انجام میشود. عملکرد اندامهای دخیل در دفع، بهویژه کلیه، دارای نوسانات شبانهروزی است که میتواند سرعت و میزان حذف دارو از بدن را تغییر دهد.
عملکرد کلیه تحت کنترل ساعت زیستی مرکزی و محیطی قرار دارد. شاخصهای مهم کلیوی که ریتم شبانهروزی دارند عبارتند از:
- نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR)
- جریان خون کلیوی
- ترشح و بازجذب توبولی
بهطور کلی، این پارامترها در طول روز بیشتر و در شب کاهش مییابند. در نتیجه، دفع بسیاری از داروها در ساعات روز سریعتر از شب است. کاهش عملکرد کلیه در شب میتواند منجر به کاهش دفع دارو، افزایش غلظت پلاسمایی و نهایتاً افزایش نیمهعمر دارو گردد. این مسئله بهویژه در داروهایی با پنجره درمانی باریک اهمیت بالینی دارد.
نقش انتقالدهندههای توبولی
انتقالدهندههای کلیوی مانند (OAT (Organic Anion Transporters ،(OCT (Organic Cation Transporters و (P-glycoprotein (ABCB1) Transporters دارای بیان ژنی وابسته به ساعت زیستی هستند. فعالیت این انتقالدهندهها در ساعات مختلف شبانهروز تغییر میکند و در نتیجه ترشح فعال داروها نیز دچار نوسان میشود.
مثالهای بالینی مهم شامل:
- آمینوگلیکوزیدها : دفع عمدتاً کلیوی دارند و کلیرانس آنها در شب کاهش مییابد بنابراین مصرف شبانه منجر به افزایش خطر نفروتوکسیسیته خواهد شد.
- لیتیم : دفع وابسته به فیلتراسیون گلومرولی داشته و تغییرات شبانهروزی GFR به همراه نوسان سطح خونی ضرورت پایش دقیق سطح دارو را نشان میدهد.
- دیورتیکها : اثربخشی و دفع وابسته به زمان دارند و نشان دادهاند که مصرف صبحگاهی سبب اثربخشی بهتر و عوارض کمتر (نوکتوریا) خواهد شد.
دفع صفراوی و ریتم شبانهروزی
ترشح صفرا نیز دارای الگوی شبانهروزی است بهطوریکه کاهش جریان صفرا در شب و تغییر دفع داروهای با وزن مولکولی بالا، احتمال افزایش نیمهعمر داروهای دفعشونده از راه صفرا را بههمراه دارد.
بنابراین پیامدهای بالینی توجه به کرونوفارماکوکینتیک در دفع داروها میتواند خطر تجمع دارو را کاهش دهد، از بروز سمیت کلیوی جلوگیری کند و زمان و دوز مصرف دارو را بهینه نماید.
کرونوفارماکوکینتیک نشان میدهد که زمان مصرف دارو یکی از عوامل کلیدی در موفقیت درمان است و توجه به این مفهوم میتواند به درمان فردمحور، کاهش عوارض جانبی و افزایش اثربخشی دارودرمانی منجر شود.
