مفهوم "زمان جذب محدود" (Finite Absorption Time) :
داروهای خوراکی در زمان محدود جذب می‌شوند
مقاله منتشرشده در European Journal of Pharmaceutical Sciences در سال ۲۰۲۲، توسط Panos Macheras و Athanasios A. Tsekouras به‌طور بنیادین فرضیه کلاسیک جذب بی‌نهایت داروهای خوراکی را نقد می‌کند و مفهوم زمان جذب محدود (Finite Absorption Time) یا FAT را به‌عنوان یک اصل فیزیولوژیکی و منطقی معرفی می‌کند. نویسندگان با استفاده از مدل‌های PBFTPK نشان می‌دهند که جذب دارو از دستگاه گوارش در زمان مشخصی پایان می‌یابد و این موضوع باید در طراحی مطالعات فراهمی زیستی و هم‌ارزی زیستی لحاظ شود. در مقاله ای دیگر، داده‌های تجربی هفت دارو و فرمولاسیون مختلف (از جمله کتوبروفن، آملودیپین، تئوفیلین و لوونورژسترل) با مدل‌های PBFTPK بازتحلیل شدند. نتایج نشان داد که مدل‌های PBFTPK برازش بهتری نسبت به مدل کلاسیک باتمن داشتند.
نقد فرضیه جذب بی‌نهایت
- مدل کلاسیک (Bateman) فرض می‌کند که جذب و حذف دارو هم‌زمان و تا بی‌نهایت ادامه دارند.
- این فرض با واقعیت‌های فیزیولوژیکی ناسازگار است؛ جریان خون سریع در ورید اجوف تحتانی) ۲۰ تا۴۰ cm/s ) باعث جذب سریع و محدود دارو می‌شود.
معرفی مدل‌های PBFTPK
- جذب دارو تحت شرایط «سینک» انجام می‌شود و پس از زمان مشخصی (t)، فقط حذف دارو ادامه دارد.
- مدل‌های PBFTPK جذب دارو را به‌صورت مراحل متوالی با نرخ‌های ورودی مشخص توصیف می‌کنند.
- این مدل‌ها برای داروهای با جذب غیرفعال توسعه یافته‌اند و قابلیت گسترش به داروهای با جذب فعال (مانند انتقال‌دهنده‌ها) را نیز دارند.
- امکان تخمین دقیق‌تر فراهمی زیستی (F) و کسر جذب‌شده فقط از داده‌های خوراکی فراهم می‌شود.
پیامدهای FAT در فراهمی زیستی و هم‌ارزی زیستی
- معیار سنتی AUC تا بی‌نهایت برای ارزیابی فراهمی زیستی مناسب نیست.
- معیار پیشنهادی جدید AUC تا زمان پایان جذب است که دقیق‌تر و فیزیولوژیکی‌تر است.
- Cmax نیز باید بازتعریف شود: به‌جای نقطه اوج غلظت، مقدار غلظت در زمان پایان جذب، معیار بهتری برای ارزیابی نرخ جذب است.
- بازنگری در راهنماهای FDA و EMA که هنوز بر اساس فرض جذب بی‌نهایت طراحی شده‌اند.
- مدل FAT با جدا کردن بخش جذب و حذف در منحنی غلظت -زمان، به ما اجازه می‌دهد که بخش حذف را به‌عنوان نماینده رفتار وریدی در نظر بگیریم. این یعنی می‌توانیم AUC وریدی را بازسازی کنیم و فراهمی زیستی مطلق را بدون تزریق وریدی (که پرهزینه، زمان بر و گاهی غیر ممکن مثلاً برای داروهای با سمیت بالا یا فرم تزریقی غیرموجود می باشد) محاسبه کنیم. این امر یک جهش بزرگ در طراحی مطالعات فارماکوکینتیک محسوب می شود.
چشم‌انداز آینده
- مدل‌های PBFTPK می‌توانند در طراحی فرمولاسیون‌های خوراکی و ارزیابی آن‌ها و نیز مطالعات جذب دارو از راه‌های دیگر مانند ریوی و بینی نیز به‌کار روند.
- استفاده از این مدل‌ها می‌تواند نیاز به مطالعات میکرودوزینگ پرهزینه را کاهش دهد.
- ترکیب مدل‌های PBPK و PBFTPK قدرت تحلیل در توسعه دارو را افزایش خواهد داد.
- جایگزین مدل‌های کلاسیک در نرم‌افزارهای فارماکوکینتیک و فارماکومتریک شوند.
- مقالات با ارائه شواهد علمی و مدل‌سازی دقیق، نشان می‌دهند که جذب داروهای خوراکی در زمان محدود انجام می‌شود و مدل‌های کلاسیک باید بازنگری شوند. مفهوم FAT نه‌تنها با فیزیولوژی بدن هم‌خوانی دارد، بلکه ابزار قدرتمندی برای تحلیل، طراحی و ارزیابی داروها در مطالعات پیش‌بالینی و بالینی فراهم می‌کند. وقتی طراحی مطالعه بر اساس FAT انجام شود، نه‌تنها زمان خون‌گیری تغییر می‌کند، بلکه مدل ریاضی، نوع برازش، و معادلات محاسباتی نیز باید متناسب با آن بازنویسی شوند این تحول باعث افزایش دقت، کاهش هزینه، و هم‌خوانی بیشتر با فیزیولوژی بدن می‌شود. نهایتا اینکه مدل PBPK و FAT در تضاد نیستند، بلکه مکمل یکدیگرند. PBPK چارچوبی جامع برای مدل‌سازی کل بدن است و FAT اصلاحی ضروری برای بخش جذب خوراکی است که در PBPK اغلب ساده‌سازی شده است FAT. می‌تواند به‌عنوان یک ماژول ورودی دقیق‌تر در مدل‌های PBPK استفاده شود. با ترکیب این دو، می‌توان به مدل‌هایی رسید که هم فیزیولوژیک هستند، هم با واقعیت جذب دارو هم‌خوانی دارند.
References:
- Revising Pharmacokinetics of Oral Drug Absorption: I Models Based on Biopharmaceutical/Physiological and Finite Absorption Time Concepts, Pharm Res, 2020 Sep 4;37(10):187. doi: 10.1007/s11095-020-02894-w.
مقاله فوق پایه‌گذار مدل‌های PBFTPK است و نقطه شروع تحول در فارماکوکینتیک خوراکی محسوب می‌شود.
- Columbus' egg: Oral drugs are absorbed in finite time, Eur J Pharm Sci, 2022 Sep 1:176:106265. doi: 10.1016/j.ejps.2022.106265.
- FDA and EMA Oversight of Disruptive Science on Application of Finite Absorption Time (F.A.T.) Concept in Oral Drug Absorption: Time for Scientific and Regulatory Changes, Pharmaceutics, 2024 Nov 11;16(11):1435. doi: 10.3390/pharmaceutics16111435.
- The Finite Absorption Time Concept Guiding Model Informed Drug & Generics Development in Clinical Pharmacology, Pharm Res, 2025, 42:891–906. doi.org/10.1007/s11095-025-03878-4