مطالعات فارماکوکینتیک بر پایه مدل‌های ریاضی و فیزیولوژی بنا شده اند. این مدل‌ها با تبدیل داده های فارماکوکینتیکی به مجموعه‌ای از متغیرهای عددی به درک بهتر فرایندهای جذب، توزیع، متابولیسم و دفع (ADME) کمک می‌کنند؛ اما به دلیل ساده‌سازی پدیده‌های زیستی، ممکن است بخشی از اطلاعات نهفته در داده‌ها از دست برود. یادگیری ماشین (Machine Learning) به‌عنوان شاخه‌ای از هوش مصنوعی، میتواند از داده‌های پیچیده دارویی الگوهایی را استخراج کند که پیش از این در چارچوب مدل‌های کلاسیک پنهان می‌ماندند.
یکی از کاربردهای یادگیری ماشین در فارماکوکینتیک توسعه مدل‌های QSAR است؛ این مدل‌ها می‌توانند با استفاده از ویژگی‌های مولکولی، متغیرهایی مانند کلیرانس، حجم توزیع، میزان اتصال به پروتئین و فراهمی زیستی را پیش‌بینی کنند. در مطالعات اخیر استفاده از مدل‌های Random Forest و XGBoostبرای پیش‌بینی متغیرهای فارماکوکینتیک در انسان با نتایج امیدوارکننده‌ای همراه بوده است. هرچند با وجود چالش‌هایی مثل محدودیت تعداد نمونه، پیچیدگی داده ها و تفاوت‌های بین فردی، استفاده از مدل‌های پیش‌بینی‌کننده برای آماده‌سازی اطلاعات مرجع عمدتا در مراحل اولیه و پیش‌غربالگری منطقی به نظر می‌رسد. یکی از راهکارها برای غلبه بر محدودیت داده‌ها در مدل‌سازی فارماکوکینتیک، استفاده از یادگیری انتقالی (Transfer Learning) است. در این روش، مدل‌های پیش‌بینی جدید با تکیه بر مدل‌های مشابه موجود ساخته می‌شوند. اخیرا مدلی طراحی شده است که با بهره‌گیری از شبکه‌های عصبی بازگشتی (RNNs) و نمایش خطی ساختار مولکول‌ها در قالب SMILES، توانسته ساختار متابولیت‌های حاصل از متابولیسم در بدن را با دقت مناسبی پیش‌بینی کند.
در روشهای مرسوم QSAR، ویژگی‌های ساختاری مولکول توسط پژوهشگر استخراج می‌شوند؛ اما الگوریتم‌های نوین مثلGraph Convolutional Networks (GCN) این امکان را می‌دهند که رایانه‌ها ساختار مولکولی داروها را به صورت گرافی از اتم‌ها و پیوندها به طور مستقیم تحلیل کنند و ویژگی‌های کلیدی را فرا بگیرند. مطالعه‌ای نشان داد که استفاده از مدل‌های GCN در کنار Random Forest و Deep Learning در پیش‌بینی پارامترهایی مانند pKa، کلیرانس و میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما، در بسیاری موارد عملکرد بهتری نسبت به مدل‌های کلاسیک دارند. هرچند برخی نتایج متناقضی را نیز گزارش کرده اند. در نتیجه، برتری مطلق اثبات نشده و تصمیم نهایی معمولاً مبتنی بر تعداد و نوع داده‌ها و یا ترکیب هوشمندانه روش‌ها خواهد بود.
در بررسی فارماکوکینتیک جمعیتی (Population Pharmacokinetics) نیز یادگیری ماشین میتواند جایگزینی برای روشهای زمان‌بر معمول باشد. الگوریتم‌های تکاملی مانند الگوریتم ژنتیک (GA) با شبیه‌سازی فرایند انتخاب طبیعی، اطلاعات هر داده را با یک کد نشانه‌گذاری کرده و با تلفیق این کدها نتایجی به دست می‌دهد. در ادامه این کدهای جدید براساس تطابق با هدف مدل مجدداً بررسی شده و آنهایی که عملکرد بهتری داشته‌اند برای مرحله بعدی انتخاب می‌شوند. روش دیگری که در این مطالعات استفاده می‌شود Gene Expression Programming (GEP) نام دارد. وجه تمایز این روش در خروجی آن است؛ این خروجی یک مدل ریاضی است که نمایانگر نحوه ارتباط داده‌ها در جمعیت است و برخلاف مدل‌های رایج توانایی درک ارتباطات پیچیده‌تر (non-polynomial) و درختی را دارد. این خروجی مشکل یادگیری عمیق (Deep Learning) که عدم آگاهی نسبت به منطق تصمیم‌گیری مدل (Black Box) است را کاهش می‌دهد و امکان تفسیر و درک انسانی بهتری را فراهم می‌کند.
از دیگر کاربردهای هوش مصنوعی میتوان به پیش بینی داده ها و پارامترهای فارماکوکینتیک در طول زمان اشاره کرد. پارامترهای وابسته به زمان در مدل‌سازی فارماکوکینتیک نقش مهمی دارند. این پارامترها با گذشت زمان تغییر می‌کنند و به عنوان ورودی به مدل داده می‌شوند. استفاده از یادگیری ماشین برای این سری از داده‌ها در چارچوب مدل‌های یادگیری نظارت شده (Supervised Learning) انجام می‌شود. این مدل‌ها، داده‌های مربوط به زمان را براساس اطلاعات استخراج شده از داده‌های قدیمی و فاصله زمانی آنها پیش‌بینی می‌کنند. مدل‌های کلاسیک با در نظر گرفتن تعداد مشخصی از داده‌های گذشته یک مدل رگرسیون طراحی می‌کنند که از آن برای پیش‌بینی داده‌های بعدی استفاده می‌شود. اما مدل‌های Deep Learning جدید مانند Gated Recurrent Units (GRUs) و Recurrent Neural Network (RNN) با تعریف یک مدل پویا و استفاده از داده‌های گذشته دقت و صحت خروجی خود را بهبود می‌بخشند که همین موضوع وجه تمایز آنها نسبت به مدل‌های قبلی و دلیل عملکرد بهتر آنهاست. غلظت خونی هر دارو در ارتباط با اثربخشی و سمیت آن است که در مدل‌سازی‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک برای پیش‌بینی اثربخشی درمان استفاده می‌شود. محققان با استفاده از مدل LSTM خروجی فارماکودینامیک دارو را براساس دوزهای مختلف با توجه به غلظت خونی، زمان طی شده از شروع درمان و زمان طی شده پس از آخرین دوز دارو پیش‌بینی کرده‌اند.
به طور کلی صحت و دقت اجرای مدل‌های یادگیری ماشین به کمیت و کیفیت داده‌ها وابسته است و ما در مدل‌سازی فارماکوکینتیک داروها به دلیل ملاحظات اقتصادی و اخلاقی با محدودیت داده مواجه هستیم. از این رو برای دست‌یابی به تعداد کافی از داده‌ها، مخصوصاً داده‌های تصویری، میتوان از روشهای VAE (Variational Autoencoder) و GAN (Generative Adversarial Network) استفاده کرد.
بدون شک روشهای یادگیری ماشین و یادگیری عمیق کمک بزرگی به پیش‌برد مطالعات در زمینه فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک کرده‌اند و موجب افزایش بسیار زیاد تعداد مطالعات در این زمینه با استفاده از هوش مصنوعی شده‌اند. اگرچه مطالعات در این زمینه تحت تأثیر کمبود داده‌های لازم برای ساخت مدل‌ها هستند و برای رفع این مشکل نیاز به استفاده از تکنیک‌هایی است که در بالا به آنها اشاره شد.
برگرفته از:
یکی از کاربردهای یادگیری ماشین در فارماکوکینتیک توسعه مدل‌های QSAR است؛ این مدل‌ها می‌توانند با استفاده از ویژگی‌های مولکولی، متغیرهایی مانند کلیرانس، حجم توزیع، میزان اتصال به پروتئین و فراهمی زیستی را پیش‌بینی کنند. در مطالعات اخیر استفاده از مدل‌های Random Forest و XGBoostبرای پیش‌بینی متغیرهای فارماکوکینتیک در انسان با نتایج امیدوارکننده‌ای همراه بوده است. هرچند با وجود چالش‌هایی مثل محدودیت تعداد نمونه، پیچیدگی داده ها و تفاوت‌های بین فردی، استفاده از مدل‌های پیش‌بینی‌کننده برای آماده‌سازی اطلاعات مرجع عمدتا در مراحل اولیه و پیش‌غربالگری منطقی به نظر می‌رسد. یکی از راهکارها برای غلبه بر محدودیت داده‌ها در مدل‌سازی فارماکوکینتیک، استفاده از یادگیری انتقالی (Transfer Learning) است. در این روش، مدل‌های پیش‌بینی جدید با تکیه بر مدل‌های مشابه موجود ساخته می‌شوند. اخیرا مدلی طراحی شده است که با بهره‌گیری از شبکه‌های عصبی بازگشتی (RNNs) و نمایش خطی ساختار مولکول‌ها در قالب SMILES، توانسته ساختار متابولیت‌های حاصل از متابولیسم در بدن را با دقت مناسبی پیش‌بینی کند.
در روشهای مرسوم QSAR، ویژگی‌های ساختاری مولکول توسط پژوهشگر استخراج می‌شوند؛ اما الگوریتم‌های نوین مثلGraph Convolutional Networks (GCN) این امکان را می‌دهند که رایانه‌ها ساختار مولکولی داروها را به صورت گرافی از اتم‌ها و پیوندها به طور مستقیم تحلیل کنند و ویژگی‌های کلیدی را فرا بگیرند. مطالعه‌ای نشان داد که استفاده از مدل‌های GCN در کنار Random Forest و Deep Learning در پیش‌بینی پارامترهایی مانند pKa، کلیرانس و میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما، در بسیاری موارد عملکرد بهتری نسبت به مدل‌های کلاسیک دارند. هرچند برخی نتایج متناقضی را نیز گزارش کرده اند. در نتیجه، برتری مطلق اثبات نشده و تصمیم نهایی معمولاً مبتنی بر تعداد و نوع داده‌ها و یا ترکیب هوشمندانه روش‌ها خواهد بود.
در بررسی فارماکوکینتیک جمعیتی (Population Pharmacokinetics) نیز یادگیری ماشین میتواند جایگزینی برای روشهای زمان‌بر معمول باشد. الگوریتم‌های تکاملی مانند الگوریتم ژنتیک (GA) با شبیه‌سازی فرایند انتخاب طبیعی، اطلاعات هر داده را با یک کد نشانه‌گذاری کرده و با تلفیق این کدها نتایجی به دست می‌دهد. در ادامه این کدهای جدید براساس تطابق با هدف مدل مجدداً بررسی شده و آنهایی که عملکرد بهتری داشته‌اند برای مرحله بعدی انتخاب می‌شوند. روش دیگری که در این مطالعات استفاده می‌شود Gene Expression Programming (GEP) نام دارد. وجه تمایز این روش در خروجی آن است؛ این خروجی یک مدل ریاضی است که نمایانگر نحوه ارتباط داده‌ها در جمعیت است و برخلاف مدل‌های رایج توانایی درک ارتباطات پیچیده‌تر (non-polynomial) و درختی را دارد. این خروجی مشکل یادگیری عمیق (Deep Learning) که عدم آگاهی نسبت به منطق تصمیم‌گیری مدل (Black Box) است را کاهش می‌دهد و امکان تفسیر و درک انسانی بهتری را فراهم می‌کند.
از دیگر کاربردهای هوش مصنوعی میتوان به پیش بینی داده ها و پارامترهای فارماکوکینتیک در طول زمان اشاره کرد. پارامترهای وابسته به زمان در مدل‌سازی فارماکوکینتیک نقش مهمی دارند. این پارامترها با گذشت زمان تغییر می‌کنند و به عنوان ورودی به مدل داده می‌شوند. استفاده از یادگیری ماشین برای این سری از داده‌ها در چارچوب مدل‌های یادگیری نظارت شده (Supervised Learning) انجام می‌شود. این مدل‌ها، داده‌های مربوط به زمان را براساس اطلاعات استخراج شده از داده‌های قدیمی و فاصله زمانی آنها پیش‌بینی می‌کنند. مدل‌های کلاسیک با در نظر گرفتن تعداد مشخصی از داده‌های گذشته یک مدل رگرسیون طراحی می‌کنند که از آن برای پیش‌بینی داده‌های بعدی استفاده می‌شود. اما مدل‌های Deep Learning جدید مانند Gated Recurrent Units (GRUs) و Recurrent Neural Network (RNN) با تعریف یک مدل پویا و استفاده از داده‌های گذشته دقت و صحت خروجی خود را بهبود می‌بخشند که همین موضوع وجه تمایز آنها نسبت به مدل‌های قبلی و دلیل عملکرد بهتر آنهاست. غلظت خونی هر دارو در ارتباط با اثربخشی و سمیت آن است که در مدل‌سازی‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک برای پیش‌بینی اثربخشی درمان استفاده می‌شود. محققان با استفاده از مدل LSTM خروجی فارماکودینامیک دارو را براساس دوزهای مختلف با توجه به غلظت خونی، زمان طی شده از شروع درمان و زمان طی شده پس از آخرین دوز دارو پیش‌بینی کرده‌اند.
به طور کلی صحت و دقت اجرای مدل‌های یادگیری ماشین به کمیت و کیفیت داده‌ها وابسته است و ما در مدل‌سازی فارماکوکینتیک داروها به دلیل ملاحظات اقتصادی و اخلاقی با محدودیت داده مواجه هستیم. از این رو برای دست‌یابی به تعداد کافی از داده‌ها، مخصوصاً داده‌های تصویری، میتوان از روشهای VAE (Variational Autoencoder) و GAN (Generative Adversarial Network) استفاده کرد.
بدون شک روشهای یادگیری ماشین و یادگیری عمیق کمک بزرگی به پیش‌برد مطالعات در زمینه فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک کرده‌اند و موجب افزایش بسیار زیاد تعداد مطالعات در این زمینه با استفاده از هوش مصنوعی شده‌اند. اگرچه مطالعات در این زمینه تحت تأثیر کمبود داده‌های لازم برای ساخت مدل‌ها هستند و برای رفع این مشکل نیاز به استفاده از تکنیک‌هایی است که در بالا به آنها اشاره شد.
برگرفته از:
Ota, R., & Yamashita, F. (2022). Application of machine learning techniques to the analysis and prediction of drug