جذب داروها در بیماری التهابی روده: تغییرات در بیان آنزیم های متابولیزه کننده و ناقلهای دارو
غشای اپیتلیال روده نه تنها به عنوان یک مانع ساختاری عمل می کند، بلکه دارای یک مانع آنزیمی در سیتوزول انتروسیت ها نیز هست که جذب دارو در روده را محدود می کند. علاوه بر این، حاوی پروتئین های ناقل است که می توانند جذب (influx) داروها به سلول ها را تسهیل نموده یا آنها را به داخل لومن روده در خلاف جهت شیب غلظت دفع کنند (efflux). تعامل بین ناقلهای برون انداز به ویژه P-گلیکوپروتئین (P-gp) و آنزیمهای متابولیزه کننده به ویژه سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) می تواند متابولیسم عبور اول روده ایی دارو را افزایش دهد، زیرا مولکول های داروی دفع شده توسط P-gp می توانند دوباره جذب شوند و فرصت های متعددی را برای CYP3A4 فراهم کنند. توزیع آنزیم ها و ناقلها در طول دستگاه گوارش همگن نبوده و این امر می تواند جذب منطقه ای داروهای خاصی را که سوبسترا آنها می باشند را تحت تاثیر قرار دهد. به طور کلی، فراوانی اکثر آنزیم ها و ناقل ها در روده کوچک بیشتر بوده و به سمت روده بزرگ کمتر می شوند، بطوریکه حتی روده بزرگ از نظر فعالیت CYP و UDP-گلوکورونیل ترانسفراز می تواند نادیده گرفته شود، در مقابل، سطوح ناقل های پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP4) و ناقل مونوکربوکسیلات (MCT) در روده بزرگ در مقایسه با سایر مناطق روده به طور قابل توجهی بالاتر گزارش شده است.
مطالعات متعدد نشان می دهند که در بیماری IBD، تغییراتی در بیان آنزیم ها و ناقل ها صورت می گیرد. با این وجود در خصوص نحوه تغییر، نتایج حاصل از برخی مطالعات به ویژه مطالعات قدیمی تر با یکدیگر همخوانی ندارند. این امر تا حدودی می تواند به حالت های مختلف بیماری در این مطالعات و همچنین روش های مختلف اعمال شده برای ارزیابی پروفایل های بیان و وضعیت التهاب بافت های انتخاب شده نسبت داده شود. مطالعات اولیه، از بیان نسبی mRNA یا ایمونواسی های نیمه کمی برای ارزیابی بیان پروتئین استفاده کرده اند، در حالی که LC-MS/MS در حال حاضر به عنوان استاندارد طلایی در نظر گرفته می شود. Alrubia و همکارانش از این تکنیک برای ارزیابی بیان آنزیم ها و ناقل ها در بیوپسی های همگن شده ایلئوم و کولون بیماران کرون فعال استفاده کردند (2022 ,.Alrubia et al). در این مطالعه بین بافت ملتهب و بافت غیر ملتهب از نظر بافت شناسی در ایلئوم و روده بزرگ تمایز قائل شد و نتایج آنها با گروه کنترل سالم مقایسه گردید. مطالعه مشابهی توسط de Waal و همکارانش در بیوپسی های بافت همگن از روده بزرگ سیگموئید و رکتوم بیماران کولیت اولسراتیو انجام شد (2022 ,.de Waal et al). این مطالعه شامل بیوپسی های بافت ملتهب و غیر ملتهب بود ولی با گروه کنترل سالم مقایسه نگردید. بر اساس نتایج حاصله، در بیماری کرون، اکثر آنزیم ها و ناقل ها در مقایسه با گروه کنترل کاهش قابل توجهی را هم در در ایلئوم و هم در کولون نشان دادند و نتیجه اغلب در بافت ملتهب شدیدتر بود. یک استثنای قابل توجه P-gp بود که در مقایسه با گروه کنترل در ایلئوم ملتهب بیماری کرون 1.5 برابر افزایش یافته اما در ایلئوم غیر ملتهب 7 برابر کاهش یافته بود. در این مطالعه، P-gp و CYP3A4 در کولون شناسایی نشدند، که با مطالعات Drozdzik و همکاران (2019 ,.Drozdzik et al) مطابقت داشت. در مطالعه کولیت اولسراتیو، تنها 4 مورد از 13 ناقل مورد بررسی یعنی OATP2B1، MCT1، MRP4 و P-gp در کولون سیگموئید و رکتوم قابل شناسایی بودند و بیان همه این ناقل ها در بافت ملتهب در مقایسه با بافت غیر ملتهب کاهش یافته اما هیچ تغییری درمیزان CYP3A4 مشاهده نشد ( de Waal et al., 2022).
در مجموع، بیماری IBD می تواند به طور معنا داری بر سطح بیان آنزیمها و ناقل ها تأثیر بگذارد، که میزان تغییر احتمالاً با میزان التهاب مرتبط است. همچنین به نظر می رسد که این تأثیر بسته به ناحیه روده و بین کولیت اولسراتیو و بیماری کرون متفاوت باشد. نظر به اینکه در بیماری کرون عمدتا ایلئوم که نقش حیاتی در جذب داروها دارد تحت تاثیر قرار می گیرد، لذا در مقایسه بیماری کرون و کولیت اولسراتیو، به نظر می رسد تغییرات ایجاد شده در بیان پروتئین های آنزیمی و ناقل در بیماری کرون تأثیر بیشتری بر جذب داروها داشته باشد.
Langeraert J, Gasthuys E, Vermeulen A. Small molecule drug absorption in inflammatory bowel disease and current implementation in physiologically- based pharmacokinetic models.
Eur J Pharm Sci. 2025 Jun 1;209:107095. doi: 10.1016/j.ejps.2025.107095. Epub 2025 Apr 3.
PMID: 40187540.
Alrubia, S., Al-Majdoub, Z.M., Achour, B., Rostami-Hodjegan, A., Barber, J., 2022a. Quantitative assessment of the impact of Crohn’s Disease on protein abundance of Human intestinal drug-metabolising enzymes and transporters. J. Pharm. Sci. 111, 2917–2929.
de Waal, T., Handin, N., Brouwers, J., Ferrante, M., Vermeire, S., Vanuytsel, T., et al., 2022. The impact of inflammation on the expression of drug transporters and metabolic enzymes in colonic tissue from ulcerative colitis patients. Int. J. Pharm. 628, 122282.
Drozdzik, M., Busch, D., Lapczuk, J., Müller, J., Ostrowski, M., Kurzawski, M., et al., 2018. Protein abundance of clinically relevant drug-metabolizing enzymes in the Human liver and intestine: a comparative analysis in paired tissue specimens. Clin. Pharmacol. Ther. 104, 515–524.
Drozdzik, M., Busch, D., Lapczuk, J., Müller, J., Ostrowski, M., Kurzawski, M., et al., 2019. Protein abundance of clinically relevant drug transporters in the Human liver and intestine: a comparative analysis in paired tissue specimens. Clin. Pharmacol. Ther. 105, 1204–1212.
