کرونوفارماکوکینتیک (2)
تاثیر زمان بر متابولیسم داروها
متابولیسم یکی از مهمترین مراحل فارماکوکینتیک است که عمدتاً در کبد انجام میشود و نقش تعیینکنندهای در غلظت پلاسمایی، نیمهعمر، اثربخشی و سمیت داروها دارد. مطالعات نشان دادهاند که فعالیت مسیرهای متابولیکی داروها در طول شبانهروز ثابت نبوده و تحت کنترل ساعت زیستی و کلاکژنها قرار دارد. کلاکژنهایی مانند CLOCK، BMAL1، PER و CRY بیان ژنهای متابولیزهکننده دارو را تنظیم میکنند. اختلال در این ژنها میتواند باعث تغییر غیرقابل پیشبینی متابولیسم، کاهش اثربخشی داروها شود.
عملکرد کبد به عنوان اندام اصلی متابولیسم دارو، دارای ریتم شبانهروزی است. عواملی مانند جریان خون کبدی، فعالیت آنزیمهای متابولیزهکننده، بیان ژنهای مرتبط با متابولیسم در ساعات مختلف شبانهروز تغییر میکنند. این نوسانات باعث میشوند سرعت متابولیسم داروها در زمانهای مختلف متفاوت باشد.
آنزیمهای سیتوکرومp450 مهمترین نقش را در متابولیسم داروها دارند و بیان آنها تحت کنترل کلاکژنهاست. CYP3A4 در روز فعالیت بیشتری دارد. CYP2D6و CYP2C9دارای نوسانات شبانه روزی و تغییر متابولیسم وابسته به زمان دارد.
آنزیمها فاز II نیز ریتم شبانهروزی دارند و در نتیجه، کونژوگهسازی داروها در ساعات مختلف متفاوت است.
تئوفیلین متابولیسم کبدی کندتر در شب و افزایش غلظت پلاسمایی و خطر سمیت در مصرف شبانه بدون تنظیم دوز دارد. وارفارین متابولیسم وابسته به عملکرد CYP2C9 داشته و تفاوت در پاسخ و خطر خونریزی با زمان مصرف وجود دارد.
سیکلوسپورین تفاوت غلظت پلاسمایی در صبح و شب داشته و نیاز به پایش سطح خونی (TDM)دارد. همزمانی مصرف شبانه استاتینها و اوج سنتز کلسترول در بهینهسازی اثر درمانی آنها مشاهده می شود.
تاثیر زمان بر دفع داروها
یکی از مهمترین فرایندهای تحت تأثیر این ریتمها، دفع داروها است که عمدتاً از طریق کلیه و تا حدی از طریق صفرا، ریه و سایر مسیرها انجام میشود. عملکرد اندامهای دخیل در دفع، بهویژه کلیه، دارای نوسانات شبانهروزی است که میتواند سرعت و میزان حذف دارو از بدن را تغییر دهد.
عملکرد کلیه تحت کنترل ساعت زیستی مرکزی و محیطی قرار دارد. شاخصهای مهم کلیوی که ریتم شبانهروزی دارند عبارتاند از:
- نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR)
- جریان خون کلیوی
- ترشح و بازجذب توبولی
بهطور کلی، این پارامترها در طول روز بیشتر و در شب کاهش مییابند. در نتیجه، دفع بسیاری از داروها در ساعات روز سریعتر از شب است. کاهش عملکرد کلیه در شب میتواند منجر به کاهش دفع دارو، افزایش غلظت پلاسمایی و نهایتاً افزایش نیمهعمر داروگردد. این مسئله بهویژه در داروهایی با پنجره درمانی باریک اهمیت بالینی دارد.
نقش انتقالدهندههای توبولی
انتقالدهندههای کلیوی مانند OAT (Organic Anion Transporters)، OCT (Organic Cation Transporters) و P-glycoprotein (ABCB1) دارای بیان ژنی وابسته به ساعت زیستی هستند. فعالیت این انتقالدهندهها در ساعات مختلف شبانهروز تغییر میکند و در نتیجه ترشح فعال داروها نیز دچار نوسان میشود.
مثالهای بالینی مهم شامل آمینوگلیکوزیدها که دفع عمدتاً کلیوی دارند و کلیرانس آنها در شب کاهش مییابد بنابراین مصرف شبانه منجر به افزایش خطر نفروتوکسیسیته خواهد شد.
لیتیم دفع وابسته به فیلتراسیون گلومرولی داشته و تغییرات شبانهروزی GFR به همراه نوسان سطح خونی ضرورت پایش دقیق سطح دارو را نشان می دهد. دیورتیکها با اثربخشی و دفع وابسته به زمان نشان داده اند که مصرف صبحگاهی سبب اثربخشی بهتر و عوارض کمتر (نوکتوریا) خواهد شد.
دفع صفراوی و ریتم شبانهروزی
ترشح صفرا نیز دارای الگوی شبانهروزی است به طوریکه کاهش جریان صفرا در شب و تغییر دفع داروهای با وزن مولکولی بالا، احتمال افزایش نیمهعمر داروهای دفعشونده از راه صفرا را بهمراه دارد.
بنابراین پیامدهای بالینی توجه به کرونوفارماکوکینتیک در دفع داروها میتواند، خطر تجمع دارو را کاهش دهد، از بروز سمیت کلیوی جلوگیری کند و زمان و دوز مصرف دارو را بهینه نماید.
نتیجه گیری:
کرونوفارماکوکینتیک نشان می دهد که زمان مصرف دارو یکی از عوامل کلیدی در موفقیت درمان است و توجه به این مفهوم می تواند به درمان فرد محور، کاهش عوارض جانبی و افزایش اثربخشی دارودرمانی منجر شود.
نقش انتقالدهندههای توبولی
انتقالدهندههای کلیوی مانند OAT (Organic Anion Transporters)، OCT (Organic Cation Transporters) و P-glycoprotein (ABCB1) دارای بیان ژنی وابسته به ساعت زیستی هستند. فعالیت این انتقالدهندهها در ساعات مختلف شبانهروز تغییر میکند و در نتیجه ترشح فعال داروها نیز دچار نوسان میشود.
مثالهای بالینی مهم شامل آمینوگلیکوزیدها که دفع عمدتاً کلیوی دارند و کلیرانس آنها در شب کاهش مییابد بنابراین مصرف شبانه منجر به افزایش خطر نفروتوکسیسیته خواهد شد.
لیتیم دفع وابسته به فیلتراسیون گلومرولی داشته و تغییرات شبانهروزی GFR به همراه نوسان سطح خونی ضرورت پایش دقیق سطح دارو را نشان می دهد. دیورتیکها با اثربخشی و دفع وابسته به زمان نشان داده اند که مصرف صبحگاهی سبب اثربخشی بهتر و عوارض کمتر (نوکتوریا) خواهد شد.
دفع صفراوی و ریتم شبانهروزی
ترشح صفرا نیز دارای الگوی شبانهروزی است به طوریکه کاهش جریان صفرا در شب و تغییر دفع داروهای با وزن مولکولی بالا، احتمال افزایش نیمهعمر داروهای دفعشونده از راه صفرا را بهمراه دارد.
بنابراین پیامدهای بالینی توجه به کرونوفارماکوکینتیک در دفع داروها میتواند، خطر تجمع دارو را کاهش دهد، از بروز سمیت کلیوی جلوگیری کند و زمان و دوز مصرف دارو را بهینه نماید.
نتیجه گیری:
کرونوفارماکوکینتیک نشان می دهد که زمان مصرف دارو یکی از عوامل کلیدی در موفقیت درمان است و توجه به این مفهوم می تواند به درمان فرد محور، کاهش عوارض جانبی و افزایش اثربخشی دارودرمانی منجر شود.