کرونوفارماکوکینتیک (1)
کرونوفارماکوکینتیک شاخه ای از علوم دارویی است که به بررسی تاثیر ریتمهای زیستی شبانه روزی بر جذب، توزیع، متابولیسم و دفع داروها می پردازد. شواهد علمی نشان می دهدکه زمان مصرف دارو می تواند به طور قابل توجهی بر غلظت پلاسمایی، اثربخشی درمان و بروز عوارض جانبی اثر بگذارد. بنابراین اصول کرونوفارماکوکینتیک و کاربردهای بالینی آن در بهینه سازی درمان دارویی از مهمترین فرایندهای قابل بررسی در علوم فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک می باشد.
بدن انسان دارای یک ساعت زیستی درونی است که بسیاری از عملکردهای فیزیولوژیک از جمله ترشح هورمونها، دمای بدن، فشار خون، فعالیت آنزیمها و عملکرد اندامها را به صورت چرخه ای تنظیم می کند. این ریتمهای شبانه روزی می توانند باعث تغییرات معناداری در غلظت پلاسمایی داروها، اثربخشی درمان و بروز عوارض جانبی آن شوند. به همین دلیل، کرونوفارماکوکینتیک به عنوان یک رویکرد نوین برای بهبود اثربخشی و ایمنی داروها به عنوان یکی از عوامل مهم در درمان دارویی مورد توجه بسیار قرار گرفته است.
در فرایند کرونوفارماکوکینتیک نقش کلاک ژنها(clock genes) بسیار بارز است. کلاکژنها با تنظیم ریتم شبانهروزی آنزیمها، انتقالدهندهها و گیرندهها، نقش کلیدی در پاسخ بدن به داروها دارند و پایهی مولکولی کرونوفارماکولوژی و کرونوتراپی محسوب میشوند.
نقش ژنهای ساعت در فارماکوکینتیک به تأثیر ریتمهای سیرکادین (circadian rhythms) بر فرآیندهای جذب، توزیع، متابولیسم و دفع داروها (ADME) مرتبط میشود. ژنهای ساعت مانند CLOCK، BMAL1، PER، CRY،ROR وREV-ERB، سیستم زمانبندی داخلی بدن را کنترل میکنند و باعث نوسانات روزانه در بیان ژنهای مرتبط با متابولیسم دارو میشوند. این ژنها، ریتمهای تقریباً ۲۴ ساعته ایجاد میکنند که توسط هسته suprachiasmatic در مغز هماهنگ میشوند.
تأثیر زمان بر جذب داروها
ریتمهای سیرکادین بر فیزیولوژی دستگاه گوارش تأثیر میگذارند، از جمله pH معده (که صبحها بالاتر است و جذب داروهای لیپوفیلیک را افزایش میدهد)، جریان خون روده، تحرک گوارشی (سریعتر در صبح) و بیان انتقال دهنده ها مانند P-glycoprotein (Mdr1a)، MCT1، MRP2،PEPT1 و BCRP که این نوسانات توسط ژنهای ساعت از طریق فاکتورهایی مانند HLF و E4BP4 تنظیم میشوند. مطالعات نشان داده است که جذب بسیاری از داروها در ساعات روز سریعتر از شب انجام می شود. برای مثال، جذب پروپرانولول (بتابلوکر لیپوفیلیک) در صبح بیشتر از آتنولول (هیدروفیل) است. در موشهای جهشیافتهCLOCK، نوسان روزانه جذب لیپید از بین میرود و جذب کلی افزایش مییابد.
دستگاه گوارش
pH معده: صبحها اسیدیتر است بنابراین جذب داروهای اسیدی افزایش مییابد.
حرکات معده و روده: روزها بیشتر از شبهاست
تخلیه معده: صبح سریعتر از شب
جریان خون احشایی: در روز بیشتر است
اغلب داروهای خوراکی در صبح بهتر و سریعتر جذب میشوند.
جذب پوستی
جریان خون پوست : عصر و شب بیشتر است
نفوذپذیری پوست: در عصر افزایش مییابد
پچهای پوستی ممکن است عصر یا شب اثر قویتری داشته باشند.
جذب عضلانی و زیرجلدی
جریان خون عضلات در روز بیشتر است
فعالیت بدنی جذب را افزایش میدهد
تزریق عضلانی در روز جذب سریعتری دارد.
ناقلها و آنزیمها
فعالیت برخی ناقلهای رودهای مثل (P-gp) و آنزیمها ریتم شبانهروزی دارد میتواند باعث تغییر مقدار داروی جذبشده شود.
در فرایند فارماکودینامیک نیز کلاکژنها باعث تغییر ریتمیک در تعداد و حساسیت گیرندهها، مسیرهای پیامرسانی سلولی می شوند به عنوان مثال گیرندههای β-آدرنرژیک در شب حساسترند بنابراین پاسخ بهتر به برونکودیلاتورها دیده می شود.
مثالهای بالینی مهم در خصوص استاتینها است که کلاکژنها سنتز شبانه کلسترول را تنظیم میکنند بنابراین مصرف شبانه این داروها در شب اثربخشی بهتری دارد. در خصوص داروهای ضد فشار خون، BMAL1 و PER بر ریتم فشار خون اثر دارند بنابراین جهت کاهش عوارض قلبی مصرف شبانه برخی داروهای ضد فشار خون توصیه می گردد. به دلیل بیان ژنهای التهابی و افزایش گیرندهها در شب مصرف داروهای آسم در شب، کنترل بهتر آسم شبانه را خواهد داشت. در خصوص داروهای ضدسرطان با توجه به آنکه کلاکژنها، چرخه سلولی و DNA repair را تنظیم میکنند بنابراین تجویز شیمیدرمانی در زمان مناسب سبب اثربخشی بیشتر و سمیت کمتر خواهد شد.
تاثیر زمان بر توزیع داروها
توزیع دارو نیز تحت تاثیر نوسانات شبانه روزی قرار دارد. توزیع دارو در بدن به عواملی مانند جریان خون بافتی، حجم پلاسما و اتصال به پروتئینهای پلاسما وابسته است. این عوامل نیز از ریتمهای زیستی تاثیر می پذیرند. در داروهایی با حاشیه درمانی باریک، تغییرات زمانی در توزیع می تواند اهمیت بالینی زیادی داشته باشد.
جریان خون و پرفیوژن: ارگانهایی مانند کبد، کلیهها و قلب تغییرات ریتمیک در تأمین خون نشان میدهند، که میتواند تحویل دارو به بافتهای هدف را تغییر دهد. جریان خون بالاتر در دورههای فعال روز ممکن است توزیع را افزایش دهد، در حالی که جریان کاهشیافته در شب میتواند آن را کند کند.
اتصال به پروتئینهای پلاسما: سطوح پروتئینهای اتصالدهنده مانند آلبومین میتواند در طول ۲۴ ساعت تغییر کند، که بر کسر آزاد دارو برای توزیع تأثیر میگذارد. این موضوع به ویژه برای داروهایی با اتصال پروتئینی بالا اهمیت بیشتری دارد.
نفوذپذیری بافتی: ریتمهای سیرکادین بر سد خونی- مغزی یا سایر غشاها تأثیر میگذارند، که ممکن است نفوذ دارو به بافتهایی مانند سیستم عصبی مرکزی را تغییر دهد.
این تغییرات به معنای آن است که حجم توزیع (Vd) برای یک دارو ممکن است بسته به زمان تجویز متفاوت باشد، که بر نتایج درمانی تأثیر میگذارد. از نظر بالینی، تجویز برخی داروها در صبح با الگوی توزیع بهینه سبب حداکثر کارایی با حداقل رساندن عوارض جانبی آنها همراه باشد.