توسعه روشهای انحلال پیشبینی کننده درونتن (in vivo predictive dissolution, IPD) امکان پیشبینی کارایی محصولات دارویی را بر اساس نتایج آزمایشهای برون تن فراهم میآورد. به همین دلیل، صنعت داروسازی به این روشها علاقهمند است. علاوه بر این، اگر یک روش ساده، کارآمد و قابل تعمیم ایجاد شود که بتوان آن را در آزمایشهای روتین، نظیر آزمایشهای کنترل کیفیت (QC)، به کار برد، فرآیند آزمونهای IPD حتی راحتتر خواهد شد. توسعه یک روش IPD معمولا ویژگیهای فیزیولوژیکی مرتبط را به عنوان نقطه شروع در نظر می گیرد. به عنوان مثال، اخیرا غلظتهای بافری محیط انحلال برای طراحی روشهای پیشبینی انحلال برای داروهای یونی با محلولیت در آب پایین بازنگری شده اند. به همین ترتیب، برای داروهایی که نفوذپذیری پایینی از غشا انتروسیت ها دارند، نبود شرایط سینک فیزیولوژیک اهمیت انحلال را در فارماکوکینتیک خوراکی افزایش میدهد. García و همکارانش در مطالعه اخیری، یک روش IPD برای آسیکلویر به عنوان داروی مدل از دسته داروهای چالشبرانگیزکه در مرز BCS III/IVقرار دارند گزارش دادند.
آسیکلوویر نمونه ایی از دارویی با نفوذپذیری ضعیف است که جذب خوراکی بین 10 تا 30 درصد را نشان میدهد. با این حال، اینکه آیا کاملاً در مایعات دستگاه گوارش محلول است یا خیر، به میزان دوز تجویز شده بستگی دارد. کمترین محلولیت آسیکلوویر در مایعات بیولوژیکی 2.33 میلیگرم در میلیلیتر، در pH 5.8 می باشد. بالاترین دوز دارو 800 میلیگرم است که به صورت قرصهای با رهایش فوری (IR) در بازار موجود است که با در نظر گرفتن یک لیوان 250 میلیلیتری آب، مقدار DO )نسبت بین دوز/حجم و محلولیت آبی آن( حدود 1.37 بوده و بنابراین در کلاس IV BCS قرار میگیرد. با این حال، انحلال ممکن است برای دزهای پایینتر (200 و 400 میلیگرم) کامل باشد، که در آن مقادیر Do به ترتیب 0.34 و 0.69 محاسبه میشوند.
این تیم تحقیقاتی در مطالعه قبلی خودشان پروفایل انحلال دوزهای مختلف آسیکلویر را در دستگاه II USP که با 900 میلیلیتر اسید کلریدریک یا فسفات بهعنوان محیط انحلال پر شده بود، بررسی نموده و بهعنوان ورودی در مدل بندی برون تن-درون تن استفاده کردند. پروفایل غلظت پلاسمایی-زمان پیش بینی شده برای دوزهای 200 و 400 میلی گرم منطقی بود ولی هنگامی که انحلال بیشترین دز دارو در آن شرایط مطالعه شد، داده های غلظت پلاسمایی -زمان دارو به شدت بیش از غلظتهای واقعی تخمین زده شدند. این مسیله با توجه به دو عامل محلولیت و نفوذپذیری دارو قابل توجیه است. از یک سو، محلولیت آسیکلوویر در محیط گوارشی HCl،2 pH= حدود 3.6 mg/mL است، بنابراین حجم لازم برای حل کردن 200 mg معادل 55.6 میلیلیتر است. این مقدار به اندازه کافی کوچک است تا شرایط سینک در تمام دستگاه گوارش فراهم شود. از سوی دیگر، حجم لازم برای حل کردن 800 mg برابر با 222.2 میلیلیتر است که 2 تا 3 برابر بیشتر از حجم مایعات گوارشی است. در واقع، اندازهگیریهای اخیر از حجم آب معده نشان میدهد که حجم استراحت تنها بین 25 تا 35 میلیلیتر است. این میتواند با مصرف 250 ml آب که معمولا توصیه میشود افزایش یابد، اما این حجم آب به سرعت تخلیه و یا جذب میشود. از سوی دیگر، حجم آب روده کوچک به طور متوسط 82 میلیلیتر (±65 میلیلیتر) تعیین شده است، حجم کوچک گوارشی به همراه نفوذپذیری پایین آسیکلوویر ، فرضیات مربوط به شرایط سینک برای انحلال دوز 800 mg هنگامی که به صورت قرصهای IR فرموله شدهاند را زیر سوال می برد. برای داروهای با محلولیت پایین و نفوذ پذیری خوب ، یعنی کلاس BCS II، شرایط سینک فیزیولوژیک از طریق نفوذپذیری ترانس اپیتلیال فراهم میشود، ولی این مطلب برای داروهایی با نفوذپذیری پایین مانند آسیکلوویر صدق نمیکند. بنابراین، این محققین فرض کردند که از نظر فیزیولوژیکی استفاده از حجم کمتر ممکن است برای مطالعه انحلال دوز بالای آسیکلوویر مناسبتر باشد. لذا، انحلال بالاترین و پایینترین دزآسیکلوویر،( 200 و 800میلیگرم)، با مینیپدل مورد مطالعه قرار گرفت و متعاقباً از پروفایلها به عنوان ورودی در مدل PBPK که قبلاً توسعه داده و اعتبارسنجی شده بود، استفاده شد. علاوه بر این، تأثیر سرعت و حجم همزن مینیپدل بر پروفایلهای انحلال بهینه شد تا یک روش IPD یکسان برای دوزهای تجاری مختلف آسکلوویر، طراحی شود. در نهایت، خروجیهای شبیهسازی با پروفایلهای پلاسمای مشاهده شده مقایسه شدند تا از اعتبار روش IPD مطلع شوند. شرایط IPD شامل نسخه کوچکشده دستگاه USP نوع II (مینی-پدل) پر شده با 135 میلیلیتر محیط اسید هیدروکلریک، pH 2.0، با سرعت 150 دور در دقیقه بود. این روش توسط شواهد درونتنی و شبیهسازیهای محاسباتی پشتیبانی شد. براساس نتایج، انجام آزمایش انحلال در دستگاه مینی پدل حاوی حجم انحلال کمتر با سرعت 150 دور در دقیقه، پیشبینیهای دقیقی از پروفایلهای پلاسما ارائه داد، بدون اینکه بر پیشبینیهای موفق قبلی با دز کمتر قرصها تأثیر بگذارد. علاوه بر این، مطالعات همارزی زیستی در انسان ، پتانسیل پیشبینی این روش را تأیید کردند. بنابراین، شرایط انحلال فوقالذکر را میتوان به عنوان یک روش فراگیر IPD برای قرصهای آسیکلوویر با رهایش سریع و داروهای با خصوصیات مشابه در نظر گرفت.
Reference
García MA, Tapia F, Escares B, Langguth P. Development of a Universal In Vivo Predictive Dissolution Method for a Borderline BCS III/IV Drug Guided by Modeling and Simulations─Acyclovir as a Case Study. Mol Pharm. 2025 Oct 6;22(10):6237-6246. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.5c00981.