"گامی نو در پیش‌بینی پاسخ بیماران به داروهای بیولوژیک و پیش‌بینی دقیق‌تر فارماکوکینتیک با در نظر گرفتن ایمنی‌زایی درمان"
یک مقاله منتشرشده در Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics در سال 2025چشم‌انداز جدیدی را در تحلیل فارماکوکینتیک داروهای بیولوژیک ارائه می‌کند. این مطالعه نشان می‌دهد که ترکیب رفتار فارماکوکینتیک (PK) با شکل‌گیری آنتی بادی علیه داروها (Anti-Drug Antibodies; ADA) می‌تواند مسیر دوزبندی شخصی‌سازی‌شده و پیش‌بینی شکست درمان را دگرگون کند.
در این مطالعه با استفاده از داده‌های ۷ کارآزمایی بالینی داروی بیولوژیک ضدسرطان Avelumab، یک مدل مشترک و دوطرفه PK–ADA توسعه دادند که برخلاف مدل‌های سنتی، هم اثر ADA بر PK و هم اثر غلظت دارو بر احتمال تولید ADA را به‌طور همزمان برآورد می‌کند.
این مدل نشان داد که تشکیل ADA می‌تواند پاک‌سازی (Clearance) دارو را بسته به زمان و نوع تومور حدود ۱۵ تا ۴۱ درصد افزایش دهد. این افزایش CL می‌تواند منجر به کاهش غلظت سرمی و افت اثربخشی در بیماران ADA+ شود.
همچنین جمع بندی نتایج نشان داد که با افزایش غلظت دارو در پلاسما، احتمال تبدیل وضعیت بیمار از ADA- به ADA+ به‌طور معنی‌داری کاهش می‌یابد؛ یعنی قرارگیری کافی در معرض دارو می‌تواند نقش محافظتی در برابر ایمنی‌زایی ایفا کند.
این مدل برای هر بیمار، به‌طور پویا دو فرآیند را کنترل می‌کند:
- پیش‌بینی می‌کند ADA چه زمانی تشکیل می‌شود.
- محاسبه می‌کند پس از تشکیل ADA، پارامترهای PK چگونه تغییر خواهند کرد (CL، V).
این یکپارچگی، دقت پیش‌بینی اثر دارو را به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌دهد.
لذا مدل بندی فوق می تواند در فرآیند دوزبندی شخصی سازی شده برای بیمارانی که ریسک بالای ایجاد ADA دارند، رژیم دوزی بهینه پیشنهاد دهد تا سطح دارو در محدوده درمانی باقی بماند.
همچنین می تواند در طراحی هوشمند کارآزمایی‌های بالینی مراحل II و III کمک کننده باشد. در این مطالعات امکان شناسایی بیماران با احتمال بالای ایمنی‌زایی وجود دارد و این موضوع می‌تواند هم تعداد نمونه و هم طراحی مطالعه را کارآمدتر کند. گرفتن مدل PK–ADA در کنار TDM می‌تواند دیدگاه کامل‌تری به پزشکان بدهد و تصمیم‌گیری در مورد ادامه، افزایش دوز یا تغییر درمان را آسان‌تر کند. از آنجا که ADA اغلب منجر به افت اثربخشی می‌شود، این مدل پیش‌بینی احتمال شکست درمان و امکان مداخله را نیز فراهم می‌کند.
این مطالعه نشان می‌دهد که جذابیت داروهای بیولوژیک تنها در قدرت هدف‌گیری آن‌ها نیست؛ بلکه درک دقیق واکنش ایمنی بیمار نیز برای حفظ اثر درمانی حیاتی است. مدل دوطرفه PK–ADA مسیر را برای طراحی درمان‌های هوشمند، دوزبندی فردمحور و کاهش ریسک شکست درمان هموار می‌کند—گامی که می‌تواند استاندارد جدیدی در توسعه و پایش داروهای بیولوژیک باشد.
منابع:
van der Walt JS, Wilkins J, Khandelwal A, Venkatakrishnan K, Gao W, Milenković-Grišić AM. Interplay between pharmacokinetics and immunogenicity of therapeutic proteins: stepwise development of a bidirectional joint pharmacokinetics-anti-drug antibodies model. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2025 May 21;52(3):33. doi: 10.1007/s10928-025-09971-w. PMID: 40399699; PMCID: PMC12095442.