ساده‌سازی فارماکوکینتیک با قوانین فیزیک: رویکردی نوین برای توسعه دارو و تصمیم‌گیری بالینی
در مقاله‌ای منتشرشده در مجله The AAPS Journal(جلد ۲۷، شماره ۱۱۶، سال ۲۰۲۵)، پروفسور لزلی زد. بنت و همکارش از دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو، روشی انقلابی برای تحلیل فارماکوکینتیک معرفی کرده‌اند. این رویکرد، بر پایه تطبیق قوانین کیرشهف از فیزیک الکتریسیته، تمام روابط کلیدی فارماکوکینتیک را بدون نیاز به معادلات دیفرانسیل استخراج می‌کند و بر فرآیندهای مختلف دارو در بدن به صورت فرایندهای موازی و سری مانند آنچه در فیزیک الکتریسیته با آن مواجهیم، تمرکز دارد. نویسندگان، نشان داده‌اند که این روش نه تنها ساده‌تر است، بلکه عوامل حیاتی مانند جریان خون ارگان‌ها، کلیرانس دارو در محل تجویز، و سناریوهای خطی و غیرخطی را به طور دقیق در بر می‌گیرد.
فارماکوکینتیک بالینی عمدتاً بر دو پارامتر اصلی کلیرانس دارو و فراهمی زیستی آن تکیه دارد. روش‌های سنتی، با تکیه بر مدل‌های کمپارتمانی، اغلب پیچیده هستند. در مقابل، رویکرد پیشنهادی قابلیت آسان سازی محاسبه تمامی پارامترهای فارماکوکینتیک را به صورت ساده تر دارد.
کلیرانس عمدتاً در کبد (متابولیسم یا دفع صفراوی) و کلیه (مجموع فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولهای انتهایی منهای بازجذب) رخ می‌دهد. فرآیندهای محدودکننده سرعت کلیرانس، کلیدی هستند. برای فرآیندهای موازی (مانند متابولیسم و دفع صفراوی در کبد، یا فیلتراسیون و ترشح توبولی و بازجذب در کلیه)، کلیرانس کل برابر مجموع آنهاست. برای فرآیندهای سری، معکوس کلیرانس کل برابر مجموع معکوس مراحل است. نفوذپذیری غیرفعال به تنهایی محدودکننده سرعت نیست، زیرا دو جهته است و شار خالص ایجاد نمی‌کند؛ تنها حمل فعال یا جریان خون می‌تواند محدودکننده سرعت باشد.
در تجویز وریدی دارو، در خصوص کلیرانس کلیوی، ورودی میزان داروی وارد شده از طریق جریان خون کلیوی است و خروجی مجموع فیلتراسیون گلومرولی و تفاوت ترشح-بازجذب لوله‌ای است. این رویکرد جریان خون کلیوی را نیز وارد محاسبه می‌کند. به عنوان نمونه برای متفورمین، با کلیرانس کلیوی اندازه‌گیری‌شده حدود ۶۰۰ میلی‌لیتر در دقیقه و فیلتراسیون ۱۲۰ میلی‌لیتر در دقیقه، روش سنتی تفاوت ترشح-بازجذب را ۴۸۰ میلی‌لیتر در دقیقه تخمین می‌زند، اما روش جدید با جریان خون ۱۲۰۰ میلی‌لیتر در دقیقه، آن را ۱۰۸۰ میلی‌لیتر در دقیقه نشان می‌دهد یعنی بیش از دو برابر. این امر اهمیت توجه به جریان خون کلیوی را برجسته کرده و پیش‌بینی تعاملات دارویی را بهبود می‌بخشد.
در کلیرانس کبدی، ورودی، جریان خون کبد به علاوه تفاوت اینفلاکس-افلاکس غشایی هپاتوبیلیاری است و خروجی مجموع متابولیسم و دفع صفراوی است. با در نظر گرفتن کسر غیرمتصل در خون، کلیرانس ذاتی محاسبه می‌شود. این روش ثابت‌های نرخ حذف را نیز پوشش می‌دهد: برای موازی، مجموع ثابت‌ها؛ برای سری، معکوس مجموع معکوس‌ها است.
برای مسیرهای غیروریدی مانند مسیر خوراکی، فراهمی زیستی محصول میزان ورود دارو به انتروسیتها منهای افلاکس توسط P-gp و منهای متابولیسم CYP3A و عبور از کبد (منهای متابولیسم و دفع صفراوی) است. دسترسی زیستی بسیار بالا در فرمولاسیونهای آهسته رهش به دلیل اشباع متابولیسم اولین عبور رخ می‌دهد. در اینجا نیز می توان از قوانین فیزیک الکتریسیته استفاده نمود.
به طور کلی این روش، با تمرکز بر موارد محدودکننده سرعت قابل اندازه‌گیری، فارماکوکینتیک را ساده، دقیق و بالینی‌محور می‌کند. کاربرد آن تمام روابط لازم برای تنظیم دوز را نشان می‌دهد و از آموزش و کاربرد عملی‌تر حمایت می‌کند. این رویکرد در توضیح بهتر فارماکوکینتیک فرمولاسیونهای نوین و آهسته رهش نقش مهمی دارد. در نهایت، این رویکرد پارادایم سنتی را به چالش می‌کشد و ابزارهای بهتری برای توسعه دارو و تنظیم دوز شخصی سازی شده ارائه می دهد.
Reference:
Leslie Z. Benet, Jasleen K. Sodhi, Simplifying Pharmacokinetics, applying it to Drug and Dosage Form Development, and Making Drug Dosage Decisions in Clinical Medicine: The Adaptation of Kirchhoff’s Laws from Physics. The AAPS Journal (2025) 27:116
https://doi.org/10.1208/s12248-025-01099-6
Leslie Z. Benet, Jasleen K. Sodhi, Simplifying Pharmacokinetics, applying it to Drug and Dosage Form Development, and Making Drug Dosage Decisions in Clinical Medicine: The Adaptation of Kirchhoff’s Laws from Physics. The AAPS Journal (2025) 27:116
https://doi.org/10.1208/s12248-025-01099-6